Новости

May 24, 2023

Аксональный энергетический метаболизм и его влияние на старение и нейродегенеративные заболевания.

Молекулярная нейродегенерация, том 18, номер статьи: 49 (2023) Цитировать эту статью 1059 Доступов 20 Подробности об альтметрических метриках Исследования на людях последовательно выявляют биоэнергетические нарушения адаптации в мозге.

Молекулярная нейродегенерация, том 18, Номер статьи: 49 (2023) Цитировать эту статью

1059 доступов

20 Альтметрика

Подробности о метриках

Исследования на людях последовательно выявляют биоэнергетические нарушения адаптации мозга при старении и нейродегенеративные расстройства старения (НДА), такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз. Глюкоза является основным топливом для мозга, и гипометаболизм глюкозы наблюдался в областях мозга, уязвимых к старению и NDA. Многие области, чувствительные к нейродегенеративным заболеваниям, находятся в топологическом центральном узле коннектома головного мозга и связаны между собой плотно переплетенными аксонами дальнего действия. Аксоны, ключевые компоненты коннектома, имеют высокие метаболические потребности для поддержки нейротрансмиссии и других важных видов деятельности. Аксоны дальнего действия особенно уязвимы к травмам, воздействию нейротоксинов, белковому стрессу, лизосомальной дисфункции и т. д. Аксонопатия часто является ранним признаком нейродегенерации. Недавние исследования связывают нарушения поддержания аксонов с локальной биоэнергетической дисрегуляцией. Этим обзором мы стремимся стимулировать исследования по изучению метаболически ориентированных стратегий нейропротекции для улучшения или нормализации биоэнергетики в моделях NDA. Здесь мы начнем с обобщения данных, полученных от пациентов-людей и моделей животных, чтобы выявить корреляцию между гипометаболизмом глюкозы и коннектомным распадом при старении/NDA. Чтобы стимулировать механистические исследования того, как аксональная биоэнергетическая дисрегуляция происходит во время старения/NDA, мы сначала рассмотрим современную литературу по аксональной биоэнергетике в отдельных аксональных субдоменах: начальных сегментах аксонов, миелинизированных аксональных сегментах и ​​аксональных ветвях, несущих пресинаптические бутоны. В каждом субдомене мы фокусируемся на организации, зависимой от активности регуляции биоэнергетической системы и внешней глиальной поддержке. Во-вторых, мы рассмотрим механизмы, регулирующие гомеостаз аксонального никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), важной молекулы для процессов энергетического метаболизма, включая пути биосинтеза, рециркуляции и потребления НАД+. В-третьих, мы подчеркиваем врожденную метаболическую уязвимость коннектома головного мозга и обсуждаем его нарушения во время старения и NDA. Поскольку аксональный биоэнергетический дефицит развивается в NDA, особенно в бессимптомной фазе, он, вероятно, еще больше усугубляется нарушением гомеостаза NAD+, высокими энергетическими затратами гиперактивности нейронной сети и глиальной патологией. Будущие исследования по изучению причинно-следственной связи между метаболической уязвимостью, аксонопатией, патологией амилоида/тау и снижением когнитивных функций предоставят фундаментальные знания для разработки терапевтических вмешательств.

Мозг млекопитающих энергетически требователен: потребляет ~ 20% от общего количества энергии, вырабатываемой организмом, несмотря на то, что на его долю приходится всего ~ 2% массы тела [1]. Глюкоза является основным топливом для мозга в нормальных условиях [2, 3]. Таким образом, мозг в основном полагается на катаболизм глюкозы для выработки аденозинтрифосфата (АТФ) и не может допустить каких-либо нарушений доставки глюкозы и кислорода [4]. Поглощение глюкозы мозгом и катаболизм с образованием АТФ были тщательно изучены и рассмотрены [3,4,5]. Вкратце, метаболизм глюкозы требует поглощения глюкозы клетками головного мозга, гликолиза в цитоплазме и окислительного фосфорилирования (OXPHO) в митохондриях (таблица 1). Каждый цикл гликолиза дает 2 АТФ, а OXPHO дает ~ 30 АТФ. Помимо пирувата, митохондрии нейронов способны окислять кетоновые тела и глютамин в качестве альтернативного топлива, когда доступность глюкозы и пирувата ограничена [6,7,8,9].

Недавние исследования на людях подчеркивают биоэнергетическую дезадаптацию мозга при старении и нейродегенеративные нарушения старения (НДА), такие как болезнь Альцгеймера (БА) [17], болезнь Паркинсона (БП) [18] и болезнь Хантингтона (БГ) [19]. Старение считается одним из крупнейших факторов риска развития деменции и спорадических нейродегенеративных заболеваний с поздним началом [20]. Транскриптомный анализ отдельных клеток выявил снижение экспрессии митохондриальных генов OXPHO как постоянный признак старения мозга, преобладающий в нейронах и ненейрональных типах клеток [21, 22]. Между тем, протеомное и метаболомное профилирование дополнительно демонстрирует деградацию митохондриального метаболизма в старом мозге [23,24,25]. В результате процесса старения нейродегенеративные нарушения, такие как неблагоприятные факторы окружающей среды (например, нездоровый образ жизни [26], воздействие свободных радикалов или нейротоксикантов [27]), связанные с заболеванием генетические мутации [28] или эпигенетические модификации [29], приводят к НДА. Во время прогрессирования NDA нарушение регуляции энергетического метаболизма резко усугубляется наряду с функциональным снижением [30]. Интегративный биоинформатический анализ с использованием данных мультиомики головного мозга выявил возрастные молекулярные и клеточные изменения при четырех основных НДА: БА [17], БП [18], БГ [19] и боковом амиотрофическом склерозе (БАС) [31]. Эти исследования последовательно идентифицируют нарушения, связанные с митохондриями, как общий предсимптоматический признак.